Етични и социални аспекти на нанотехнологиите в борбата с COVID-19

Резюме

Наномедицината е вероятно най-важната „ключова технология“ на бъдещето: на никоя друга област не се възлагат толкова много надежди и никоя друга област не е натоварена с толкова големи очаквания да стимулира промени в обществото ни, при това промени, които са сравними по машаб с надеждите. Приложението на РНК-технологиите се очаква да изиграе съществена роля за реализиране на революцията на терапевтичните, диагностичните и превантивните (имунологични) изследвания (било то под формата на иРНК, сРНК или дори „свободна РНК“). иРНК-ваксините са само първата стъпка по този път към бъдещето. И макар етичните проблеми, свързани с приложението на нанотехнологиите, да са все още на едно много първично ниво (особено при положение че същинските рискове ще станат ясни едва след изминаването на пътя на емпиричния опит, така че към момента не попадат във фокуса на биоетиката), кръгът от въпроси по отношение на (нано)етиката може да се разшири значително, когато РНК-технологиите започнат да се утвърждават и в други области на наномедицината, базирана на генното инженерство.

Ключови думи/фрази: Биоетика, наноетика, технологична оценка, принцип на предпазливостта, социална приемливост, сигурност на иРНК-ваксините, защита на данните

1. Въведение: Нанотехнологии и “наноетика”

Нанотехнологичните процеси и продукти имат множество приложения от години – до голяма степен незабелязани от широката публика¹  , включително в медицината, където, в диагностиката и терапията, се използват все повече генетично модифицирани продукти (напр. човешки инсулин, получен чрез генетично модифицирани бактерии). При т.нар. „соматична генна терапия“ става дума и за необходимост, тъй като терапевтично ефективните генни секвенции трябва да компенсират неправилното функциониране на „болните“ гени с помощта на генни носители (предимно вируси, които са неспособни да се възпроизвеждат), например чрез кодиране на жизненоважни протеини, които самият болен организъм или не е в състояние да произведе изобщо, или не е в състояние да произведе в достатъчно количество. В този случай организмите в наномащаб дори се използват два пъти: от една страна, под формата на „здрава“ генна последователност, а от друга, чрез използването на системи за вирусен трансфер (вектори).

Освен в някои по-скоро „екзотични“ области на приложение, значението на нанотехнологиите (и по-специално на онези, свързани с генното инженерство) се осъзнава за първи път едва когато възниква нужда от ваксини от нов клас: става дума за иРНК-ваксините, които бяха разработени и използвани в борбата с пандемията от COVID-19, причинена от вируса SARS-CoV2. Преди това продуктите на генното инженерство се прилагаха предимно в селското стопанство и в хранителната промишленост, като често привличаха критики, понякога и много сериозни, свързани с възможните рискове за околната среда и за човешкото здраве. Затова и никак не беше изненадващо, че много хора се отнесоха скептично към иновативните иРНК-ваксини, поне първоначално, тъй като продуктите на генното инженерство не се радваха на добра репутация. Малко се знаеше (и все още е така) за потенциалните странични ефекти от тези ваксини поради липсата на дългосрочни клинични проучвания преди началото на кампаниите за ваксиниране. Едва когато в хода на кампаниите за масова ваксинация се установи ефикасността и относителната безопасност на иРНК-ваксините, обществото започна да оценява по-благосклонно новата технологии. Възможно е успехът на новите ваксини да помогне за подобряване на репутацията и на приема на продуктите на генното инженерство, за да се повиши доверието в приложенията им и в други области отвъд медицината.² В никакъв случай обаче не бива да се приема, че всички “чувствителни” въпроси относно т.нар. “наномедицина”, базирана на генното инженерство, са изяснени – и това се отнася с особена сила за етичната част в дебата за генното инженерство, който очевидно ще продължи да занимава специалистите по биоетика и наноетика още дълго време.

Нуждата от яснота относно тези технологии е свързана и с приложението на нанотехнологиите в микроскопичен мащаб, т.е. извън полето на непосредствена видимост. Освен това тези технологии се намесват в изключително сложната система от клетки и организми, чиито структури и механизми също са микроскопични по размер и чиято структура и функции също все още не са докрай изяснени. Протеомиката, която се занимава с динамичното поведение на протеините, експресирани от гените в клетката, е все още в начален етап на развитие и никой не знае със сигурност дали една ДНК- или РНК-молекула, ако бъде въведена в организма, наистина ще действа само с желания ефект (ако изобщо има някакъв ефект), или може да има и неблагоприятни (и непредвидени) последици. Извън лабораторията, където ни ограничават условията за безопасност, и при директното приложение върху живи хора (както беше в случая с иРНК-ваксините) клиничната или дори ежедневната медицинска употреба на генно модифицирани лекарства е равносилна на „истински експеримент“ върху обществото [25]. Такива реални експерименти се случваха и досега при изграждането на новаторски атомни електроцентрали или уникални структури (напр. мостове, сметища или летища), чиято стабилност и динамика трудно или изобщо не могат да бъдат симулирани в лабораторни условия.

В този контекст е ясно, че трябва да сме много предпазливи, но с оглед на крайно негативните, често фатални последици от пандемията, новите ваксини трябваше да се разработят и приложат бързо (понякога и в режим на „одобрение по спешност“) и в достатъчно широк мащаб, за да се предотвратят още по-лошите въздействия от заболеваемостта. Макар резултатите от проучванията да бяха много несигурни (особено при продължителната липса на дългосрочни данни), одобрението на новите ваксини все пак бе предшествано от детайлна оценка от страна на отговорните институции и комисии (включително национални институционални органи по етика), които обърнаха внимание и на етичните аспекти: трябваше да се прецени дали, с оглед на сериозната пандемична ситуация, е допустимо да се съкрати периодът за провеждане на клинични проучвания. Същевременно одобрението не беше никак лесно и определено не беше извършено „на сляпо“. Научната общност от имунолози, епидемиолози, инфекционисти и вирусолози, както и лицата, отговорни за политиките, бяха добре запознати с всички етични проблеми. И все пак, поне за момента, иРНК-ваксините могат да се оценят като голям успех и пробив за наномедицината.

В какъв мащаб работят нанотехнологиите и за какво служат? За да отговорим на този въпрос, нека погледнем отвън конкретния казус и да разгледаме ситуацията в сферата на нанотехнологиите. Нанотехнологиите описват структури, които са 80 000 пъти по-малки по диаметър от човешкия косъм (1 нанометър = 10^-9 метра). Критериите за класификация на материала като наноматериал обаче са различни: например британското правителство приема размер до 200 нанометра, докато САЩ позволяват до 1000 нанометра [18]. Тези технологии ще позволят да се изследват фундаменталните връзки на молекулярно и атомно ниво и да се разработят нови материали с обещаващи приложни свойства. Затова и за нанотехнологиите се мисли като за „ключови технологии” на 21. век, те са нашите „билети“ за бъдещето [16].

Кои са медицински значимите нанотехнологии? Сред многобройните обещаващи области на приложение на нанотехнологиите специално място е запазено за медицината, тъй като именно натам са насочени и най-големите ни очаквания и надежди. Новите терапии за онкозаболявания вече преминават клинични изпитвания³ , а иновативните нанотранспортни системи за приложение на лекарствени продукти помагат за по-ефективно лечение с по-малко активни вещества, така че нежеланите странични ефекти да бъдат ограничени. В период на изпитване са и миниатюрни мобилни диагностични апарати за бързи тестове в лекарските кабинети, както и образни методи за диагностика на заболявания, които са по-малко стресиращи за пациентите. Иновативните покрития за импланти и новите материали в денталната технология ще подобрят поносимостта и издръжливостта, което пък ще понижи разходите за тези процедури.

Тези няколко примера за приложенията на нанотехнологиите в медицината показват огромния им потенциал.⁴ . Редица анализатори вече обявиха, че идва „промяна на парадигмата в здравеопазването“. Европейският съюз беше отделил около 100 милиона евро за проекти в областта на наномедицината за периода 2007 – 2013 г. по Седма рамкова програма, а обемът на финансиране вероятно ще се увеличи още повече в бъдеще с оглед на успеха на иРНК-ваксините. В САЩ Проектът за нововъзникващи нанотехнологии и Националният институт по рака [24] разработиха цялостни програми за финансиране на изследвания, свързани с приложението на нанотехнологиите. Политиките и в национален, и в международен план се фокусират върху научните изследвания и насърчаването на иновациите и приложенията на нанотехнологиите в медицината.

2. Наноетиката като нова биоетична дисциплина

Когато говорим за биоетика, не става дума само за насърчаване на фундаменталните изследвания и разработването на продукти, тъй като в своя Етичен кодекс за отговорни нанотехнологии и изследвания в областта на нанотехнологиите [12] ЕС изисква всички изследователски проекти да вземат предвид възможните рискове и социалните и етичните въпроси. Реалните възможности за преминаване на границите на настоящите форми на терапия повдигат и въпроса дали не са нужни нови граници. И тук се намесва практическото поле на действие на етиката (или практическата философия), която обикновено се нарича “биоетика”, с многото си подобласти.

С напредъка на развитието на нанотехнологиите в биоетиката се появява нова област на изследване и теоретизация: така наречената „наноетика“, която се занимава с ефектите от новите нанотехнологии от гледна точка на устойчивостта и с цел оценка на резултатите по отношение на благосъстоянието на обществото. Наноетичните експертни знания поставят акцент върху „интереса за общото благо“ в смисъл на подобряване на качеството на живот на общността.

За да поставим наноетикатата в по-подходящ контекст, на първо място трябва да изясним целите и задачите на биоетиката. Наноетиката е подобласт на биоетиката, а биоетиката е подобласт на оценката на технологията (OT) в областта на прилагането на биотехнологични процеси. Това важи най-вече за случаите, в които оценката на технологията е свързана с прилагането на процесите на генното инженерство в биомедицината, хранителните технологии, селското стопанство. В този контекст оценката на технологията разглежда не само етични проблеми в по-тесен смисъл, но и въпроси, свързани с надеждността и безопасността, както и с редица социални и политически аспекти на приложението на тези технологии. Такъв например е въпросът доколко социалните ефекти от дадена нова технология могат да се оценят като политически и социално приемливи. Ако един ден стане възможно да се удължи човешкият живот далеч отвъд нормалната продължителност с помощта на генното инженерство, дали това изобщо би било желателно? Не тръгваме ли по фундаментално „хлъзгав наклон“, с потенциални катастрофални последици за обществото? А ако се окаже, че имаме възможност да изкореним всички наследствени болести с помощта на генното инженерство или да оформим или оптимизираме генетичния профил на човешките същества по желание, как това би повлияло върху представите ни за човека и човечността?

С други думи, биоетиката или биоетично чувствителната оценка на технологията обхваща всички етични, правни и социални последици (съкратено ЕПСП), произтичащи от прилагането на биотехнологични процеси. И само чрез локализиране в контекста на по-широките ЕПСП на оценката на технологията, въпросите на биоетиката могат да получат адекватен отговор, така че етичната оценка да не се дава във „вакуум“, т.е., независимо от другите практически въпроси. Налице е комплекс от основни етични принципи, които възникват при всяко едно приложение на технологията, но тяхното смислено приложение в определени области (като наномедицината) не бива да се разглежда отделно от спецификата на конкретната област на технологията.

Целта на биоетиката или оценката на технологията не е да възпрепятства или дори да предотвратява появата на нови биотехнологични разработки просто защото са нови и неясни по отношение на възможните рискове, а да служи като вид „система за ранно предупреждение“, която привлича вниманието навреме към нежелани развития или възможни етично и социално чувствителни приложения на новите биотехнологични методи. Ето защо е важно биоетичната аргументация да участва от самото начало на изследванията и разработването на нови биотехнологии, поне доколкото е възможно (в смисъл на придружаващи изследвания, които да са включени в изследователския процес). По този начин не само ще могат да се предотвратят етично съмнителни разработки, но ще се избягват и ненужните разходи и ще се запази обществената репутация на биотехнологиите. В идеалния случай етичната аргументация може да допринесе за предварителната оценка още на нивото на дизайна на технологията, а не само като „последващ“ ефект [17]. Тук етичният анализ и оценка трябва да се съсредоточат основно върху: (1) целите и задачите на технологичната иновация; (2) инструментите и средствата (напр. изпитване върху животни или “на терен“); и (3) непредвидени странични ефекти (т.е. установяване на рисковия профил, напр. по отношение на възможна токсичност и следване на принципа на предпазливостта при липса на достатъчно знания).

3. Защо ни е нужна етиката при въвеждането на новите технологии?

В основата на всяка етика стои определена ценностна система. Без позоваване на ценностните определения и идеали, които са решаващи за дадено общество, не могат да се вземат обществено защитими решения за действия. Всяко отговорно действие се случва в рамките на хоризонта на легитимирани ценностни системи, които могат да бъдат използвани като аргументи за конкретно решение. Много от тези ценности са намерили място в правните разпоредби (закони и разпоредби), така че да служат на съда като нормативни критерии за решаване на правни конфликти или за отсъждане при предявяване на искове. В западната култура хуманната етика, често в съчетание с християнските ценности, служи като основа за намиране и обосноваване на решения – неин израз е и Общата декларация за правата на човека, както и демократичните права и свободи (като правото на защита срещу държавата).

Въз основа именно на аргументацията на ценностната система етиката задава въпроси като какво трябва или какво може да направи човек в дадена ситуация. Тук може да става въпрос за спазването на определени фундаментални ценностни принципи, които трябва да се спазват безусловно (без изключение) (например според “деонтологичната етика” дори т.нар. „благородни лъжи” не са позволени), или за възможни нежелани последици от определено поведение (“консеквенциалистката етика” се опитва да оцени потенциалните ефекти от всяко действие). В този контекст етиката служи предимно за разрешаване на конфликтите на ценности (което обаче невинаги е успешно или възможно) чрез рационално претегляне на аргументите за или против определено решение за действие. И накрая, в етиката често само несъзнателно валидните ценностни понятия се експлицират, така че да е възможно установяване на ценностен стандарт (или ценностен канон), спрямо който хората да се ориентират. Етиката може да е “етика на отношението” за налагане на “идеологически” ценностни нагласи, които отразяват определен образ на човека или социален идеал (“утопия”), или “етика на отговорността”, която отчита емпиричните особености на съответната ситуация за целите на действието, като подлага на оценка всички обстоятелства и възможни последствия. Все пак етиката е науката, която отговаря на въпросите за справедливостта (напр. за справедливото разпределение на оскъдни блага или възможности и награди) и за избягването на евентуална вреда (напр. за живота и тялото) или за ограничаването на свободите чрез преценка и претегляне на различни интереси, правни претенции и очаквания на отделните участниците един към друг.

Всички тези аргументи влизат в употреба при политическата аргументация на драстичните мерки за социална „изолация“ в условията на пандемията от коронавирус: правото на свобода на икономическа дейност и на придвижване се оказва в конфликт с правото на физическа неприкосновеност и защита срещу инфекциозно заболяване, които са сред най-висшите законови права и най-важните отговорности на демократичната държава. Макар в конституциите да не е заложена йерархия на основните права – например в Конституцията на Федерална република Германия – с оглед на пандемията трябваше да се вземе решение на кое основно право да се даде приоритет. В крайна сметка като етичен приоритет беше издигната защитата на здравето и живота на хората, тъй като тежкоболни или дори починали хора не могат да упражняват останалите си човешки права. Допълнителен аргумент в полза на ограничаването на други граждански свободи чрез налагане на т.нар. „затваряне“ („локдаун“) или налагането на задължение за носене на маски и спазване на карантина гласеше, че не само трябва да защитаваме правото на самозащитата на хората, но преди всичко трябва да защитим трети лица, които биха могли да бъдат неволно заразени. От друга страна, налагането на общо задължение за ваксиниране, което да се отнасят и за онези, които отказват ваксинация, е по-трудно, тъй като такова задължение би нарушило сериозно правото на самоопределение. Ето защо, етичната оценка на допустимостта на новите иРНК-ваксини засяга не само аспектите на безопасността на тези ваксини, но и взема предвид социалния контекст, в който те ще бъдат използвани: независимо дали е доброволно, или по силата на правно задължение: Как може да бъде оправдано задължението за ваксинация, ако няма достатъчно яснота нито за възможните рискове от ваксинирането, нито за дългосрочния защитен ефект на новите ваксини?

4. Наноетични проблеми: Приемане и рискове, свързани с безопасността на нанотехнологиите

Както вече беше споменато, все повече нанотехнологични методи и продукти се използват в ежедневната медицинска практика. Това се дължи главно на нарастващите приложения на генното инженерство в медицинската диагностика⁵  , терапия и профилактика; иРНК-ваксините са елемент от превантивната медицина, тъй като се използват за превенция и противодействие на епидемично заболяване. Разработването на тези ваксини не би било възможно без предварителното молекулярно-генетично изолиране и проучване на вирусния патоген, така че генното инженерство, приложено в наномащаб, се използва както при описателното секвениране на вирусната РНК, така и за разработване на ваксините (особено при положение че имунологично активната иРНК секвенция също трябва да бъде “опакована” в обвивка от нанолипидни частици, за да може безопасно и стабилно да навлезе в човешкия организъм). Следователно биоетичната перспектива към новите ваксини далеч не е достатъчна: от една страна, целият изследователски и производствен процес, а, от друга, съвкупността на ефектите от ваксинацията трябва да бъдат част от аргументацията, включително за възможните физиологични странични ефекти, както и за социалните и икономическите последици от широкото използване на ваксините, като същевременно трябва да се подчертае и какви биха били последствията от неизползването им. Етиката, свързана с приложението на технологиите, трябва винаги да се стреми да преценява и оценява рисковете, от една страна, и възможностите, от друга, на иновативните технологии (затова дисциплината е най-добре да се разглежда като подобласт на оценката на технологията, както беше предложено по-горе) .

Етичните спекти, произтичащи (1) от прилагането на иРНК-ваксините в медицинската практика в рамките на широкообхватна ваксинационна кампания, могат да бъдат разграничени от онези етичните аспекти на приложението на ваксините, произтичащи (2) от прилагането на процедурите на генното инженерство в нанотехнологичен мащаб. По-долу и двата въпроса ще бъдат разгледани по-подробно, като етичните аспекти, споменати в (2), са от особено значение в контекста на нашия проект „Нанокод“ (Nanocode).

4.1. Медицински и социално-етични аспекти на ваксинационните кампании

Дебатите и дори конфликтите в обществата, засегнати от пандемията от коронавирус, по въпроса кога и за кои групи ваксинирането с иРНК-ваксини е подходящо, не са приключили, но все пак беше постигнато някакво съгласие, че т.нар. „уязвими групи“ би следвало да се възползват от иРНК-ваксините: това се отнася особено за възрастни хора, чиято имунна система е значително отслабена, както и за хора с предшестващи заболявания, при които може да се очаква тежко (и дори фатално) протичане на болестта. Бременните жени, от друга страна, получават аргументирани съвети да не се ваксинират. Известно е също, че при хора с определени ревматични заболявания не може да се очаква кой знае какъв (или в най-добрия случай дори умерен) успех от ваксинацията. И накрая, трябва да се прецени дали може да има неблагоприятни ефекти на взаимно влияние при приложение на ваксина и прием на лекарства, които са изписани на пациента за терапия на активни или хронични заболявания. Всичко тези въпроси обаче не са от областта на етиката, а са чисто медицински или фармакологични и могат да бъдат изяснени само емпирично, както и според индивидуалния случай (т.нар. анамнеза). Следователно обичайните изисквания за клинично изпитване на всяко ново лекарство (тук влизат и ваксините) следват обичайните процедури: само след като “кандидатът” премине успешно всички клинични тестове за ефикасност и безопасност, може да получи защитено с патент разрешение за търговия за използване в медицинската практика. И в този процес може да се окаже, че едно ново лекарство получава само ограничено одобрение, ако не е ефективно или безопасно за всеки възможен пациент. Точно по тази причина клиничните изпитвания трябва винаги да се провеждат върху различни групи субекти: жени и мъже, юноши и деца, бременни, диабетици и др., за да могат да се установят всички възможни рискове. По правило такива клинични изпитвания (дори проведени върху лабораторни животни в първа предклинична фаза) продължават с години, като повечето „кандидати“ не успяват да ги преминат и разработването им бива прекратено, така че дори не достигат пазарна зрялост.

В случая с иновативната иРНК-ваксина обаче беше избрана съкратена процедура за клинично изпитване поради спешността и изключителната опасност от пандемията, като беше разрешено да не се чакат резултатите от дългосрочните изпитвания, за да не се губи време. Приложението на ваксината първоначално беше ограничено до уязвими групи и много възрастни хора, за да се натрупа достатъчно опит (т.е. данни), въз основа на които след това да бъдат направени допълнителни препоръки за ваксинация за пациенти от други възрастови групи. Такова приоритизиране или диференциране на популацията от пациенти (от всички потенциални бенефициенти) е необходимо както от медицинска, така и от етична гледна точка, за да се сведат до минимум потенциалните неблагоприятни ефекти. Но дали това важи например за юноши или дори деца – те също ли трябва да бъдат ваксинирани? Степента на защитния ефект на ваксинацията при деца и юноши или лекотата на протичане на заболяването при липса на ваксинация може да се определи само чрез емпирични изследвания. Следователно това не е етичен въпрос. Затова и може да се определи само емпирично дали при деца и юноши вероятността за тежко преболедуване и повишен риск от усложнения в случай на инфекция е достатъчно голяма, за да преодолее риска от потенциалните странични ефекти от ваксинацията (включително тежестта на симптомите при прилагането на ваксината). Може би е по-добре да оставим на „природата“ на обикновено здравата имунна система на децата и юношите да се справи сама с коронавирусната инфекция. От друга страна, децата и юношите могат да са преносители на вируса и да заразяват възрастните, така че ваксинирането на децата и юношите може поне да намали вирусния товар, така че при предаването на патогените на неваксинирани възрастни значително да се намали рискът от тежко протичане на заболяването.

От етична гледна точка трябва да се отбележи, че ваксинирането на деца и юноши с цел защита на неваксинираните възрастни (и в по-малко степен за тяхна собствена защита) е допустимо само ако възможните вредни странични ефекти от ваксинирането на деца и юноши не са по-значими, отколкото ползите за здравето, които самите деца и юноши могат да извлекат от ваксинацията. Децата и юношите не бива да се излагат на ненужни потенциални рискове само за да защитят по-ефективно неваксинираните възрастни от инфекция.⁶ . Всъщност възрастният, който отказва да бъде ваксиниран, трябва да поеме на собствена отговорност риска от инфекцията, а следователно и от потенциално тежък ход на заболяването.

Валидността на този аргумент обаче зависи от наличието на достатъчно емпирични доказателства, че ваксинирането с новите иРНК-ваксини е както достатъчно ефективно, така и безопасно по отношение на дългосрочните ефекти. Проблемът е, че това е напълно нов клас ваксини, за които медицината все още не е натрупала достатъчно опит и данни. В крайна сметка всичко зависи от клиничните изследвания, които трябва да докажат, че защитният ефект на иРНК-ваксината е висок и че (освен статистически незначимите вредни реакции на ваксината⁷ ) не се очакват късни ефекти от ваксинацията (напр. в това, че молекулите на иРНК могат да се задържат трайно върху човешкия геном, да предизвикат рак или деменция в даден момент, да влошат фертилността или да причинят трайно увреждане на имунната система). Засега изглежда обнадеждаващо, че изследователите могат да потвърдят както високата ефикасност, така и безопасността за здравето при приложението на иРНК-ваксините. В тази оценка се включват и възможни дългосрочни закъснели ефекти, тъй като все още не е открит физиологичен механизъм, който би могъл да ни даде сериозна причина за безпокойство, че иРНК молекулата не само служи на имунната система като план за производството на вирусен антиген (за да генерира след това антитела срещу него), но може и да стимулира нежелани метаболитни процеси или промени в клетъчната тъкан. Това е така, защото молекулата на иРНК очевидно нито навлиза в ядрото на клетката, нито остава в организма известно време, преди да се разгради отново, т.е. да се разпадне на своите нуклеотидни бази и по този начин да стане неефективна.

В момента е на дневен ред разгорещеният дебат относно това колко често и на какви интервали трябва да се повтаря ваксинацията, за да се осигури и увеличи защитният ефект⁸ : това отново са въпроси, на които може да се отговори само въз основа на имунологични изследвания и статистически данни и оценка на успеха на ваксинацията. От етична гледна точка може да се добави само, че трябва да се направи всичко възможно, за да се увеличи максимално защитният ефект на една иначе безвредна ваксина. Това важи и за по-нататъшното развитие на ваксината: например нейната модифицираща адаптация към нови вирусни варианти.⁹ .

Както вече беше посочено, въпросите за ефикасността и безопасността не са етични, а чисто научни. Ситуацията е малко по-различна обаче, когато решаваме дали винаги трябва да се прилага “принципът на предпазните мерки”, като се настоява безопасността на всяко ново лекарство да бъде тествана предварително. Това условие вече е въведено като част от изискването за многофазни клинични изпитвания, т.е. целият процес е подробно регламентиран във фармацевтичното законодателство. Ето защо, този аспект няма да бъде обсъждан подробно тук, а ще бъде разгледан в рамките на учебния модул „Правни и обществени аспекти“, в който ще посочим кой (и в какво отношение) следва да носи отговорност в случай на настъпило увреждане от ваксината (лекуващият лекар, производителят или здравните власти).

Въпреки това „принципът на предпазните мерки“ е свързан с казуса дали трябва да се поддържаме по-големи резерви от ваксини и дали производството на жизненоважни ваксини трябва да бъде гарантирано и защитено в рамките на националното законодателство, за да може, от една страна, да се осигури, при това контролирано, качеството на самите вещества, а, от друга страна, да се ограничи рискът от нарушения във веригите на доставка. От етична гледна точка здравните грижи, които държавата следва да полага за своето население, включват и известна степен на самодостатъчност в доставките на лекарства, така че преместването на производството в чужбина (например в Индия или в Китай) по чисто логистични и икономически причини (като например с цел спестяване на разходи) се оценява като рисково. Само в рамките на национално и по този начин относително автономно снабдяване с лекарства могат да бъдат предотвратени ситуации на недостиг, които биха могли да принудят лекарите да вземат спорни от етична гледна точка решения за „триаж“ (терминът е познат от военната медицина, където в екстремни ситуации често трябва да се вземе решение за кои ранени пациенти да се използват най-ефективно лекарствата, които не достигат, и за кои пациенти – да не се използват, така че да бъдат запазени определени количества). Това обаче се отнася не само до наличното количество високоефективни лекарства, но и до инфраструктурата за осигуряване на медицински грижи, тоест тук се включват компоненти като брой на разполагаемите легла за интензивно лечение в болниците, капацитет на медицинския и сестринския персонал, необходим за осигуряване на работата на медицинската апаратура (като вентилатори например) и за осигуряване на физически грижи за пациентите. Това обаче са общи въпроси на медицинската етика, които се отнасят до организацията на медицинските грижи и надхвърлят обхвата на етично правилното използване на иРНК-ваксините, така че няма да ги обсъждаме тук.

Друг момент засяга въпросите на справедливостта на разпределението и достъпа до новите постижения на наномедицината: например при първоначалния недостиг на иРНК-ваксини се оказа, че по-богатите страни ще получат по-лесно достъп до тях от по-бедните. Световната здравна организация (СЗО) се опита да отдели определена квота ваксини за страните от т.нар. “Трети свят”, които обаче се оказаха крайно недостатъчни. По-голямата част от производителите на новите ваксини също отказаха, по икономически причини, да позволят на по-бедните страни сами да произвеждат ваксините, без да заплащат патентни такси, т.е. да създадат свои собствени производствени съоръжения. Това също постави развиващите се страни в много неизгодно положение. Дори в началото имаше ожесточена конкуренция между по-богатите страни за закупуване на все още редките ваксини – тази ситуация беше оценена силно негативно от етична гледна точка, тъй като по-съгласуваният подход би осигурил по-справедливо разпределение. Възниква и въпросът как скъпите нанотехнологии могат да бъдат направени по-достъпни и за по-бедните бенефициенти, напр. за предотвратяване на феномена на т.нар. “второкласна медицина”.

Същевременно само емпиричните проучвания могат да ни дадат информация за ефикасността и безопасността на ваксините, базирани на иРНК. Етиката има думата в този контекст само доколкото се налага да установим по какви критерии трябва да се оцени ползата от дадена ваксина: предотвратяването на сериозно, може би дори смъртоносно заболяване със сигурност е решаващ критерий, но при условие че е изпълнен. Срещу сериозни заболявания като едра шарка и чума в миналото или зика или ебола днес съществуващите ваксини със сигурност са „средство на избор“. Появи се обаче и мнение, макар и от малцинството, че твърде масовото и твърде прибързаното ваксиниране (например и срещу сезонния грип) претоварва (и стресира) „естествената“ ни имунна система и оттам възпрепятства създаването на условия за реакция на спонтанно „излекуване“. Големите успехи на ваксинационните кампании – особено в случай на по-малко застрашаващи болести – биха могли да се окажат “Пирови победи“, тъй като сме разчитали твърде много на съвременната фармацевтика и апаратна медицина и сме пренебрегнали други (“по-меки”) начини за поддържане и подобряване на здравето. В случая с COVID-19 обаче изглежда, че няма начин да се заобиколи ваксинацията, особено след като все още липсват наистина ефективни терапевтични средства, които да ни позволят да посрещнем евентуално заболяване с известно хладнокръвие. Може да има много начини за укрепване на вродената ни имунна система (като здравословна диета, достатъчно движение и сън и начин на живот, намаляващ стреса), но срещу наистина сериозно инфекциозно заболяване вероятно само подходящата ваксинация ще помогне превантивно.

От друга страна, особено в случая с епидемията от коронавирус, може да се помисли дали епидемиите и пандемиите, причинени от зоонози, не могат да бъдат предотвратени чрез ограничаване на случаите, когато вирус (или всеки друг опасен патоген като бактерия или паразит) може да се прехвърли от животни към хора. Патогенът на COVID-19 е „зооноза“ (най-малкото може да се предполага, че вирусният патоген е неволно изпуснат от лаборатория в Китай¹⁰ ), чието разпространение вероятно е било улеснено от факта, че панголини или някои прилепи са били предлагани за консумация на пазар в Ухан. Прилепите са отлични гостоприемници за множество вируси, които могат да бъдат потенциално опасни за хората, ако им бъдат предадени. Това означава, че промяната на хранителните ни навици също може да предотврати епидемиите от сериозни инфекциозни заболявания. Идеята е, че в зоната на обмен между човешката цивилизация и природата трябва да ограничим или поне да контролираме риска от предаване на болестни патогени, доколкото е възможно. (Незаконната) търговия с диви животни например, както и новите форми на технологично интензивно управление на горите увеличават вероятността от човешки контакт с неизвестни досега патогени, тъй като се нахлува в до голяма степен недокоснати зони на дивата природа. От особен социологически интерес е и близкото домашно съжителство със селскостопански животни (като домашни птици) и често неадекватните хигиенни стандарти (например при контрола на качеството на питейната вода или на изхвърлянето на отпадъци). Човешките поселища и свързаното с тях пътно строителство навлизат все по-навътре в пустинните зони; и обратно, дивите животни (вкл. птици и насекоми) биват прогонвани от естествените си местообитания и се заселват в човешките поселища.
За да се избегне опасността от зоонозите, все по-наложително става да се изгради организация за “епидемично управление” на разнопосочните взаимоотношения между човека и природата на границата с дивата природа. Освен научното наблюдение на възможното разпространение на диви видове със зоонотичен потенциал, са необходими и правни и практически мерки, напр. в областта на заселването и развитието на инфраструктурата, икономическата експлоатация на тропическите гори, подобряването на хигиената, (ориентирано към природата) производство на храни и здравно образование. И точно тук медицинската биоетика се среща с екологичната етика. Тези въпроси обаче засягат все по-широки области и до известна степен са сред основните стимули при изграждането на стратегиите за използване на иРНК-ваксините срещу пандемията: след като пандемията избухне обаче, всички идеи за превантивни мерки срещу зоонозите са твърде закъснели, така че трябва да се опитаме, от една страна, да ограничим по-нататъшното разпространение на инфекцията, доколкото е възможно (напр. чрез носене на защитни маски, използване на защитно облекло, дезинфекция на ръце и повърхности, проветряване на закрити помещения, временна карантина и дори временно „затваряне“) и, второ, чрез широкообхватни кампании за ваксиниране. Имаме късмет, че иРНК-ваксините бяха разработени до оперативна готовност толкова удивително бързо – тази подготвеност на индустрията спаси безброй животи.

4.2. Наноетични аспекти на иРНК-ваксините като продукти на генното инженерство

След краткия преглед на медицинските и социално-етичните последици от практическото използване на новите иРНК-ваксини ще разгледаме възможните проблеми, свързани с генно-инженерния им характер, т.е. с факта, че тези агенти са, от една страна, резултат от конструктивни операции (“РНК инженерство”) в молекулярно-генетичен мащаб, а, от друга страна, се намесват в биологичните функции на клетките или в имунната система на живия организъм (т.е. на човешкия организъм). Както вече беше споменато, в тази учебна единица дебатът за наноетиката ще се ограничи до хуманната медицина, а ако стесним още повече полето ни на интерес, основният (но не и единствен) акцент ще е върху разработването на иРНК-ваксините. Всъщност всички „манипулации“ на РНК и ДНК молекули, т.е. всички конструкции на генни секвенции (а иРНК молекулата кодира специфичен шипов протеин върху обвивката на вируса COVID-19, т.е. вирусен ген) могат да се приемат за нанотехнологични. Разработването на ваксини, базирани на иРНК, е само един от случаите на приложението им, но тъй като именно в този случай възникват и етични въпроси, които се появяват и във връзка с процедурите на генното инженерство и медицинското приложение на продуктите от тях, има смисъл да се разшири фокусът на етичната аргументация, т.е. да се включи в етичната оценка целият спектър от разработки в областта на хуманната медицина, които използват методите и технологиите на генното инженерство. В конкретния случай са налице и почти всички етични въпроси, които засягат и останалите приложения на продуктите на генното инженерство в здравния сектор.¹¹ .

Спорен въпрос е дали е необходимо да се отдели “наноетиката” като специална дисциплина, тъй като тя може да се приеме и за приложение на “биоетиката“ или “генната етика”, тоест въпросите, свързани с развитието на нанобиотехнологиите, вече са известни от дебатите в други контексти в рамките на дисциплината етика. Не бива да се оценява погрешно и интердисциплинарното естество на етичната аргументация, тъй като дори (нано-)технологиите, които оценяваме като напълно различни по същността си, често се сблъскват със сходни етични и социални предизвикателства.

Използването на методите на генното инженерство за борба с (инфекциозни) болести е надеждна посока на развитие. При производството (конструирането) на иРНК-ваксини чрез методите на генното инженерство и манипулирането им при трансфера в човешкото тяло обаче възникват не само проблеми с безопасността, но и се появяват различни въпроси за социалното им приемане, доколкото генното инженерство (както като процес, така и по отношение на своите продукти) не се радва на особено добра репутация: често се твърди, че човекът се намесва в „Божието творение“, дори че „си играе на Бог“, като променя „пътя на живота/съдбата“ (което обаче едва ли е така при иРНК молекулите, тъй като те просто предоставят на човешката имунна система шаблони за собствената ѝ дейност). Дори екологичната съвместимост на генно модифицираните лекарства понякога се поставя под въпрос (въпреки че човешкият инсулин, получен чрез генно модифицирани бактерии, се приема по-лесно от диабетиците). Трудно е да се отхвърли конструкцията на иРНК молекули за борба със сериозни инфекции, тъй като предимствата им са по-силни от страховете ни. Човек трябва да е противник на технологиите като такива или поне „идеологически“ убеден враг на генното инженерство, за да не може да види и оцени ползите за здравето от точно тези приложения на генното инженерство. При селскостопанската употреба на генно модифицирани растения ситуацията е малко по-различна, тъй като безопасността и съвместимостта с околната среда при “полеви условия” все още не са ясни от гледна точка на последствията; не всички рискове и етични въпроси са докрай проучени и при репродуктивното клониране на селскостопански животни, както и при „реконструкцията“ на организми с помощта на методите на „синтетичната биология“ или „редактиране на генома“ (ще се върнем към този въпрос по-късно).

Интересното е, че при “специализираните” (произведени по поръчка) иРНК-ваксини, всъщност имаме работа с две наноструктури: от една страна, самата иРНК, т.е. активното вещество, а от друга, липидните наночастици, в които иРНК се “опакова” и впоследствие се въвежда в човешкия организъм.¹² Така нанотехнологичната процедура протича на две различни нива на конструиране в един изключително сложен процес.

Макар акцентът в настоящото изложение да е върху ваксините срещу коронавируса в различните им варианти (както и етичната оценка на разработването и приложението им), медицинските приложения на специално създадените иРНК гостоприемници не се ограничават до борбата с инфекциозни заболявания: оправдани са надеждите, че изкуствените иРНК продукти могат успешно да се използват и за създаване и приложение на иновативни методи в областта на генната терапия, при лечението на онкологични и на сърдечно-съдови заболявания.¹³ За да се намесим в генния материал на “болните” клетки прицелно с помощта на иРНК, са ни нужни подходящи процедури за вмъкване („изтриване и поставяне“). И тук влиза в действие технологията CRISPR-Cas за „редактиране на генома“. Освен това, поне индиректно, секвенциите на иРНК могат да изиграят важна роля в разработването на диагностични методи в бъдеще (например при анализ на генома, за откриване на туморни маркери и т.н.). Тези области на приложение ще бъдат разгледани по-нататък, тъй като цялостна етична оценка на иРНК нанотехнологиите може да бъде направена само ако тази техника се разглежда в по-широкия контекст на други РНК- и ДНК-базирани приложения на генното инженерство. Разширяването на обхвата на аргументацията е оправдано и от това, че иРНК технологията може да намери нови области на приложение в генната онкотерапия и в диагностика. Когато това се случи, фокусът на етичните съображения ще трябва да се разшири, за да включи етични аспекти, които не се отнасят само до използването на технологията за целите на ваксинирането – само тогава огромният потенциал на този метод ще стане ясен. Тъй като всеки етичен дебат относно социалните последици от новата технология трябва да се проведе на възможно най-ранен етап, има смисъл да се опитаме да оценим последиците в различните области на приложение на иРНК технологията още на сегашния етап. Предимството на „изпреварващата“ оценка на наноетиката е в изготвянето на „проактивно“ ориентирана технологична политика, в чиито рамки да се преценят възможните рискове или недостатъци на новата нанотехнология на ранен етап на развитие.

Очакваните медицински приложения на (базираното на РНК) генно инженерство повдигат конкретни научни (емпирични) и етични проблеми в зависимост от обхвата на приложение и степента на намеса в организма или в зависимост от целите. Вариантите и тежестта на проблемите зависят, например, от нивото на изграждане, достигнато чрез манипулиране на онези молекулни структури или организми, които са предназначени да произвеждат фармакологично ценни протеини (напр. при бактериалното производство на човешки инсулин) или да функционират като “носители” (вектори) за въвеждане на терапевтични средства в човешкото тяло. Дори генетичните медицински процедури обаче, които вече се прилагат в наномащаб с диагностични цели, ни дават данни, които са стриктно лични (напр. генни данни за конкретен човек, които го правят частично „генно видим“) и с които може да се злоупотреби (напр. от страна на застрахователните компании, ако събраните данни насочват към бъдещи заболявания на индивида, които се дължат на определени генетични предразположения; от държавните органи за идентификация на определени лица, която не е нужна за целите на правоприлагането). Затова трябва да се въведат подходящи предпазни мерки съгласно Закона за защита на (личните) данни: напр. чрез приложение на процедури за анонимизиране или поне псевдонимизиране на данните (както и поставяне на високи бариери за достъп или осигуряване на условия за защита на данните за ограничен период от време). Използването на генетични данни, например за епидемиологични цели, не трябва да се извършва без изричното съгласие на донора на данни (т.нар. „информирано съгласие“) (това се отнася и за колекции от клинични тъкани или изследователски биобанки, в които се съхраняват и оценяват генетично значими тъканни проби).

В този контекст развитието на иРНК технологиите трябва да се разглежда в по-широкия контекст на разработването на молекулярно-генетични инструменти, които са или ще станат ефективни в наномащаб:

(а) за диагностични цели (напр. при геномен анализ за откриване на предразположения към наследствени заболявания);

(б) за терапевтични цели (напр. при генна терапия с интерференция на соматична или зародишна линия);

(в) за имунологични цели (напр. при конструирането на иРНК последователности, които са “манипулирани” за борба със специфични патогени);

(г) за биоконструктивни цели, когато целта е да се проектират цели организми (едноклетъчни организми) така, че да могат да бъдат използвани за производството на диагностично или терапевтично ефективни лекарства (напр. чрез „редактиране на генома“ в полето на “синтетичната биология”, за да се включат например нови метаболитни пътища в даден организъм; възможно е и създаването на изцяло нов жив организъм с нуклеинови бази в своята ДНК или РНК, които не се срещат в природата).

За съжаление, не е възможно в рамките на ограничения обем на този материал да представим всички области на приложение на генното инженерство в медицината. Затова в заключение ще разгледаме само векторите, с помощта на които иРНК ваксините се въвеждат в човешкия организъм. Тези транспортни системи представляват второто приложение на нанотехнологични методи за целите на противодействието на COVID-19.

5. Наносистеми: функции и рискове

Безопасното транспортиране на иРНК агента в човешката имунна система е от решаващо значение за успеха на ваксинацията, така че първо ще разгледаме този аспект. Вече беше споменато, че активната съставка на иРНК трябва да бъде “опакована” в обвивка от липидни наночастици, за да може да навлезе достатъчно стабилно в човешката имунна система, за да послужи като матрица (антиген) за производството на на антитела срещу COVID-19. И това е само един пример за многото т.нар. “системи за доставка” в наномащаб, които изпълняват различни транспортни функции.

Наноматериалите се използват по различни начини в човешкото тяло. Две от обещаващите области на приложение ще бъдат представени в следващия раздел. Първо ще бъдат разгледани различните нанотранспортни системи („наносистеми за доставка“), които разпределят активните вещества в тялото. От друга страна, различни метални наночастици се използват в терапията на рак, където променливите магнитни полета позволяват нагряване и унищожаване на туморните клетки (при т.нар. хипертермия). Тук ще разгледаме по-подробно само първия случай.

Наномащабните системи се използват за транспортиране на активни съставки в тялото (например на лекарства). Наноматериалите обхващат активното вещество с малки защитни обвивки, които се определят като капсулирани системи или мицели. Те позволяват активните вещества да бъдат защитени или прикрити чрез биологична мимикрия [6], така че да могат да бъдат транспортирани до специфичните места на приложение. В зависимост от структурата си те могат да преодолеят биологичните бариери като клетъчните стени, стените на чревния тракт или кръвно-мозъчната бариера [19]. Точно кръвно-мозъчната бариера е тази, която до момента пречи на фармацевтичните методи за ефективно лечение на заболявания като болестта на Алцхаймер, което обяснява и големите надежди, възлагани на наноматериалите. В зависимост от целта и желаното място на приложение нанотранспортните системи изпълняват различни задачи: например могат да „обгръщат” слабо водоразтворими или мастноразтворими витамини и активни съставки [2], за да ги направят по-лесно достъпни за използване от организма.

Други процеси позволяват освобождаването на активни съставки да бъде насрочено за определено време или веществата, които биха се усвоили твърде бързо в тялото, да бъдат освободени само в подходящото място на приложение или да бъдат равномерно разпределени в рамките на дълъг период от време. Съществува цял набор от системи за капсулиране, които намират приложение в козметиката, в производство на нови фармацевтични продукти или контрастни вещества. Много системи използват естествени материали, които лесно се разграждат в тялото, но наноформата им дава повече стабилност или ги прави по-лесно усвоими от тялото, например малки мастни капчици (нанолипидни структури), естествени протеинови съединения като тези, които могат да бъдат получени от екстракти от миди (хитозан) или желатин. Много системи копират природата, например разградимите полилактоглюконати (съединения протеин-захар) или дендримерите (подобни на дърво полимерни структури), които се използват в терапии на онкозаболявания, херпесни и гъбични заболявания.

Някои системи работят с елементи като въглерод. Те образуват неразградими структури, подобни на футболна топка с наноразмер (фулерени) или малки въглеродни нанотръби, в които активните вещества могат да се транспортират [7, 22]. Друга стъпка в развитието, върху която работят изследователите, са системи за прицелно доставяне, оборудвани със специфични рецептори за типове клетки, вируси или други патогени, за да „разпознаят“ целевото място в организма [30, 13]. Това би гарантирало, че активните вещества действат на подходящото място, напр. в органи като черния дроб или в специфични туморни клетки, но не и в други части на тялото. Обикновено се използват моноклонални антитела, които се прикрепят към туморните клетки. Общото между различните видове системи за доставяне е, че подобреното или по-целенасоченото усвояване може значително да намали количеството лекарство и нежеланите странични ефекти [1].

Обществените ползи от наносистемите за доставяне на лекарства са свързани с по-ефективни медицински терапии и повишено качество на живот на пациентите [11]. Други ползи включват потенциалното намаляване на разходите за здравеопазване, а оттам и възможни положителни ефекти върху икономиката. По-долу обобщаваме различните опити за количествено определяне на тези ползи.

На първо място са терапиите за лечение на онкозаболявания, които са една от водещите причини за смърт в световен мащаб – близо 7,6 милиона смъртни случая през 2005 г. В индустриализираните нации ракът е втората водеща причина за смърт. СЗО прогнозира, че смъртните случаи, свързани с онкозаболявания, ще нараснат до 9 милиона през 2015 г. и до 11,4 милиона до 2030 г. [32]. Всеки терапевтичен напредък може да означава спиране или забавяне във времето на развитието на заболяването за милиони страдащи, а по-голямата ефективност на методите на лечение може потенциално да доведе до намаляване на разходите за здравеопазване.

Авторите на доклада „Нанотехнологии за здраве: възможности и рискове“, публикуван през 2004 г. по поръчка на Министерството на образованието и научните изследвания на Федерална република Германия [3], цитират американски проучвания [14], които, като се позовават на вирусни карциноми, изчисляват възможното намаляване на разходите вследствие на използването на наноматериали, тъй като по-слабите странични ефекти изискват и по-малко последващи лечения. Това важи най-вече за по-възрастните пациенти с по-висока чувствителност към страничните ефекти. Докладът обаче съдържа предупреждение, че към предвижданията за потенциално намаляване на разходите трябва да се отнасяме предпазливо поради липсата на подходяща база за сравнение на различните методи на лечение и здравни системи, както и възможните тенденции при цените на лекарствата и процедурите [3].

Нежеланите странични ефекти са сериозен проблем. В САЩ например те са отговорни за приблизително 100 000 смъртни случая в рамките на една година, тоест страничните ефекти от терапиите са десетата най-честа причина за смърт [33].

Повечето количествени оценки за ползите от наноматериалите във фармацевтичната индустрия са свързани с прогнозите за растеж на пазара. В един момент се прогнозираше увеличение от около 50% годишно в периода от 2005 до 2012 г. В същото време се очаква постоянно нарастващ дял на нанотехнологиите в общия фармацевтичен пазар. Прогнозата за пазарен обем от 4,8 милиарда щатски долара през 2012 г. е оптимистичната оценка на пазарния потенциал на нанотехнологиите в тази област [23]. Остава обаче открит въпросът дали високите цифри на растежа са свързани с високите цени на лекарствата, което реално би намалило част от икономиите на разходи в здравеопазването.

Не може да се направи обща оценка на риска при наносистемите за доставка с оглед на широкия набор от приложения и използвани материали. Изявленията относно опасността или безопасността на наноматериалите винаги са свързани с казуистика. Трябва да се вземат предвид не само формите на използваните наноматериали, но и възможните процеси на свързване или разлагане (агломерация и деагломерация) [4].

В медицината се прилагат специфични тестове за безопасност, преди даден продукт да бъде одобрен. Това се отнася и за продукти, съдържащи наноматериали като активни съставки или като ексципиенти, както и за подобни медицински изделия. Под активни съставки се разбират естествени или синтетично произведени химични елементи, техните съединения и смеси или разтвори, които имат фармакологичен ефект. Те трябва да бъдат тествани в предклинични изпитвания, за да се определи дали имат дългосрочен токсичен ефект върху животни или хора (остра и хронична токсичност), дали причиняват онкозаболявания (канцерогенност), дали засягат генетичния материал (мутагенност), дали имат отрицателни ефекти върху неродените деца (тератогенност). По правило се изисква и допълнителна оценка на риска за въздействие върху околната среда. Помощни са онези вещества, които са необходими, за да придадат на лекарството определена форма, да го направят трайно, да го ароматизират, да го оцветят, т.е. да го подобрят с оглед на употребата му. Фармацевтичната асоциация Interpharma изброява нишесте, захар, желатин, мазнини, масла, вода и алкохоли като примери за ексципиенти [20].

В зависимост от контекста на приложение наноматериалите могат да попаднат както в активните вещества, така и в ексципиентите, ако се използват само като транспортна система. Германският Закон за лекарствата (AMG; 14-то изменение и допълнение) и Наредбата за прилагане на добри клинични практики при провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба (Наредба GCP) определят степента, в която да се извършват тестове за безопасност за активни вещества и помощни вещества. Това се отнася до процедурите за консултация и клиничните изпитвания преди одобрението, самите процедури за одобрение и текущото наблюдение и докладване (фармакологична бдителност) след одобрението, което документира появата на странични ефекти. В процедурите са предвидени консултации от комисиите по етика, които трябва да одобрят клиничните изпитвания.

В момента в експертните среди се дебатира доколко наноматериалите като транспортни системи са достатъчно тествани чрез процедури за одобрение на ексципиенти. От 2002 г. обаче е в сила т.нар. Известие за разрешение за търговия съгласно раздел 21 от германския Закон за лекарствата, което изисква информация за бионаличността и биоеквивалентността на лекарствата. Подобрената бионаличност в резултат на използването на наноматериали в ексципиентите трябва да бъде посочена в новите одобрения, дори ако действащите формули бъдат модифицирани.

Научните статии, в които се разглеждат системите за доставяне на лекарства, обикновено включват подробни описания на функциите и ползите, но само няколко препратки към възможните рискове. Прави се разграничение между разградими и неразградими системи за доставяне. Повечето експерти приемат, че разградимите транспортни наносистеми като гореописаните мазнини, протеини или захарни съединения се обработват от тялото по същия начин като по-големите съединения и не представляват наноспецифичен риск [7]. Изразените опасения са свързани с възможно предозиране и ефектите на увличане на токсични вещества от околната среда, които биха могли да попаднат в организма със системите за доставяне на лекарства на принципа на контрацепцията. Все пак това са въпроси, които трябва да получат емпиричен отговор и които имат само косвено значение за етичната оценка.

Неразградимите (устойчиви) наноматериали се оценяват като много по-проблемни. Различни проучвания показват отрицателните ефекти върху здравето, например при фулерените [26] и въглеродните нанотръби, за които не се препоръчва да се използват в транспортните системи в медицината [34]. Последните проучвания върху нанотръбите обаче показват, че оценката на риска е силно зависима от избраната форма и приложение и може да се извършва само спрямо всеки отделен случай. Въпроси относно рисковете за околната среда възникват и по отношение на неразградимите, устойчиви наноматериали, дори и да са безвредни за хората. Трябва да се проучи как се държат те след попадането им в околната среда, т.е. какви въздействия могат да имат върху водата, почвата и въздуха. Изследванията тук обаче са все още в начален стадий.

Нанотранспортните системи в медицината са свързани с различни етични и социални проблеми. Приложенията в медицината се приемат за специален случай при оценката на обществения риск, свързан с употребата на наноматериали. Основният въпрос колко риск е готово да поеме едно общество, когато използва нови технологии с оглед на все още съществуващите пропуски в знанията, се разглежда индивидуално в областта на медицината [17]. Тук здравето на индивида и потенциалните ползи от използването на наноматериали се претеглят спрямо индивидуалните рискове от страничните ефекти. В зависимост от тежестта на заболяването и предишната липса на успехи в терапията толерантността към риска е много висока, ако терапията с наноматериали се разглежда като обещаващ метод или като „последен шанс“. Това със сигурност важи за терапиите на онкозаболявания, но и за други приложения, при които наноматериалите повишават ефикасността на лекарствата и намаляват страничните ефекти.

В етиката се обръща особено внимание на преминаването на кръвно-мозъчната бариера и произтичащите от това потенциални области на приложение [21, 15]. Възможността за положително повлияване на мозъчната дейност при болестта на Алцхаймер например може да се използва за повишаване на ефективността при здрави хора. Следователно важна тема в етичния дебат е възможността за злоупотреба с това приложение за нетерапевтично усъвършенстване на хора (човешко усъвършенстване) чрез лекарства. В своя Етичен кодекс за отговорни нанотехнологии и изследвания в областта на нанотехнологиите ЕС изключва изследванията върху процедури или материали за третиране на здрави хора и определя задължителни за всички проекти на ЕС граници на етичните и социалните аспекти в изследователските проекти [12].

Проблемът със злоупотребата се разглежда и във връзка с военните приложения. Тук основното приложение е при медикаменти за повишаване на концентрацията при военните или за противодействие на нуждата от сън, както и в по-широк смисъл използването на наносистеми за доставяне на биологични бойни агенти [15]. Дебатите, свързани с военната употреба или злоупотреба с наноматериали, обаче остават предимно в сферата на спекулациите поради секретността на проектите.

Освен индивидуалната оценка на риска и възможностите за злоупотреба възможното навлизане в околната среда си остава обект на повишено внимание. Екологичните организации и етичните изследователи настояват за оценка на риска за околната среда [29]. Това се отнася за изследването, производството и изхвърлянето на продуктите, както и възможното им навлизане в околната среда чрез човешки или животински екскременти. Тъй като липсват проучвания относно дългосрочната употреба на наноматериалите в медицината, е трудно да се оценят възможните рискове. Докато не разполагаме с достатъчно данни от проучвания, принципът за избягване на контактамежду хората и околната среда с наноматериали през целия жизнен цикъл на продукта се прилага както във фармацевтичната, така и в химическата промишленост. Особено внимание се обръща на използването на неразградими въглеродни наноматериали (фулерени и въглеродни нанотръби). Затова и в етиката се призовава за отговорен подход към наноматериалите и критичен дебат около необходимите критерии за одобрение [15].

*

В учебната единица 6.2, която разглежда „правните аспекти“ на молекулярно-генетичните стратегии за борба с COVID-19, ще видим как някои от засегнатите тук етични въпроси са уредени в рамките на законодателствата на различни държави, както и в Европейския съюз.

____________________

¹ Повод за критика е фактът, че нанотехнологиите все още се развиват до голяма степен “скрито”: макар че наноматериалите нерядко са компонент на продукти, които от години са на пазара, досега почти никъде от производителя не се е изисквало да предоставя информация за наличието им (за разлика например от задължението да информират при наличие на добавки в хранителните продукти). Задължението за информативно етикетиране – като това, което се прилага в рамките на ЕС за продукти с генно модифицирани съставки – трябва да се наложи и спрямо козметични и текстилни продукти, съдържащи наночастици (вж. например [9]).

² Потенциалът за приложение на РНК-ваксините е огромен: в бъдеще, например, може да се използват за ефективна борба с болести като туберкулоза, СПИН и малария; както и за значително подобряване на ефективността на противогрипните ваксини [10].

³ Някои от надеждите в тази област на приложение стигат далеч: молекулярните машини, въведени в тялото, един ден ще могат да правят автономни диагнози и да предприемат съответните действия, например да премахват откритите отлагания в артериите или да реконструират увредена тъкан “прицелно”. Точно тези идеи за обслужващи „нанороботи“ обаче плашат много хора. Какво би се случило, ако излязат извън контрола на човека? Могат ли да бъдат деактивирани или „възпрени“ от собствените им тела? Тук очевидно има сериозна липса на доверие.

⁴ Трябва да споменем и сравнително лесните за производство иРНК активни вещества, които могат също да допринесат за нови възможности за лечение на редки (и често наследствени) заболявания, т.нар. „редки болести“ и нужните за тях „лекарства сираци“, които не се радват на голям интерес от страна на фармацевтичната индустрия, тъй като не носят кой знае какви приходи.

⁵ Например наскоро беше разработен кръвен тест за бременни, чрез който с помощта на “свободна” РНК дава може да се определи рискът от опасно усложнение на бременността („прееклампсия“) в ранен етап.

⁶ Вече има препоръка за ваксиниране на деца (от 6- до 11-годишна възраст), особено за деца, които имат контакт с уязвими по-възрастни хора. В крайна сметка кое дете иска да изложи на риск баба си и дядо си? Решението за ваксиниране обаче е на родителите, тъй като те са отговорни за детето.

⁷ Например при ваксинация с ваксината на компанията Moderna може да се появяват странични ефекти като умора, треска и болки в мускулите.

⁸ Не е толкова важно, че ваксинацията срещу коронавируса не води до абсолютна защита (т.е. не може да осигури дългосрочен имунитет): достатъчно е да се докаже, че може значително да облекчи симптомите на заболяването в случай на инфекция.

⁹ Много полезно е, че иРНК-ваксините могат да бъдат разработени и модифицирани много бързо. Рон Рено, главен изпълнителен директор на компанията Translate Bio, казва: „Можете да промените секвенцията за минута и да я адаптирате към циркулиращите в момента патогенни щамове“ (цитирано по Dolgin, 2021 [10])

¹⁰ Интересното е, че в Ухан се намира и лабораторията с най-голямата колекция от коронавируси в света [5].

¹¹ Позоваването на „синтетичната биология“ при изследванията на коронавируса, както и на т.нар. изследване на „увеличаване на функционалността“ (GoF), при което даден организъм се сдобива с нови свойства, няма да бъдат разглеждани по-подробно. Заслужава да се отбележи, че през 2015 г. екип от изследователи, ръководен от биолога Ралф Барик, произвежда изкуствен коронавирус чрез комбиниране на шипови протеини от патоген на прилеп с производен на вируса Sars-CoV: такива проекти не са безобидни, освен ако не сме сигурни, че модифицираните организми няма как да “избягат” в околната среда и да предизвикат епидемия. От друга страна, експериментите с GoF могат да помогнат за предотвратяване на епидемиите, като покажат кои модификации на даден потенциален патоген могат да станат опасни. Според германския експерт в областта на GoF Силке Стерц „в настоящата пандемия късметът беше в това, че изследователите изучават Sars-CoV и други коронавируси от десетилетия и от много време работят по ваксини срещу тях“ (цит. по Spektrum der Wissenschaft, 2022 г. [27]).

¹² Ролята на липидните наночастици не бива да се подценява. По думите на норвежкия експерт Ник Джаксън: „Липидните наночастици най-накрая позволиха РНК молекулите да бъдат използвани срещу широк спектър от заболявания“ (цит. по Dolgin, 2021 [10]).

¹³ В бъдеще например базираните на иРНК терапии за рак трябва да блокират сигналите и сигналните пътища, така че „малките молекули” на повърхността на туморните клетки да станат рецепторни блокери. В случая би било от полза, ако можем да адаптираме секвенцията на иРНК според индивидуалния организъм [28].

---

Тест LO 6.1

---

Литература

1. Bilati, U., et al. (2005): Development of a nanoprecipitation method intended for the entrapment of hydrophilic drugs into nanoparticles. In: European Journal of Pharmaceutical Sciences. Volume 24, Issue 1, Jan 2005, pp. 67–75.
2. Bisht, S., et al. (2007): Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin (»nanocurcumin«): a novel strategy for human cancer therapy. In: Journal of Nanobiotechnology 2007, 5:3
3. BMBF – Bundesministerium für Bildung und Forschung (2004): Nanotechnologie als Wachstumsmarkt.
4. Borm, P. J. A., et al. (2006): The potential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC. In: Part Fibre Toxicol., Aug. 14, pp. 3-11.
5. Casper, J.A. (2021): Made in China? In: Die ZEIT, No. 43, 21. Oct. 2021.
6. Chow, E. K.-H., et al. (2008): Copolymeric Nanofilm Platform for Controlled and Localized Therapeutic Delivery. In: ACS Nano 2 (1), pp. 33–40.
7. Conano (2007): Comparative Challenge of Nanomaterials. A Stakeholder Dialogue Project.
8. Council of Europe(1996): Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with Regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine, Strasbourg.
9. Deutsches Ärzteblatt (2007): Nanotechnologie: Viele Chancen, unbekannte Risiken. A-548 / B-480 / C-464.
10. Dolgin, E. (2021): Siegeszug der RNA-Impfstoffe. In: Spektrum der Wissenschaft, 3/2021, pp. 53-57.
11. ETP – European Technology Platform on NanoMedicine (2006): Nanotechnology for Health. Strategic Research Agenda for Nanomedicine.
12. European Commission (2008): Commission’s recommendation on a Code of Conduct for Responsible Nanoscience and Nanotechnologies Research, 07 February 2008.
13. Farokhzad, O. C., et al. (2006): Targeted nanoparticle-aptamer bioconjugates for cancer chemotherapy in vivo.
14. Forbes, C., et al. (2002): A systematic review and economic evaluation of pegylated liposomal doxorubicin.
15. Gammel, S. (2007): Ethische Aspekte der Nanotechnologie. In: Interfakultäres Zentrum für Ethik in den Wissenschaften. Eberhard-Karls-Universität Tübingen.
16. Grobe, A., et al. (2008): Nanomedizin – Chancen und Risiken. Eine Analyse der Potentiale, der Risiken und der ethisch-sozialen Fragestellungen um den Einsatz von Nanotechnologien und Nanomaterialien in der Medizin. Gutachten im Auftrag der Friedrich-Ebert-Stiftung. Bonn (Germany).
17. Grunwald, A. (2004): Ethische Aspekte der Nanotechnologie. Eine Felderkundung. In: Technikfolgenabschätzung – Theorie und Praxis Nr. 2, 13. Jg., Juni 2004, pp. 71–78.
18. Hagengruber, R. / Dasch, Th. (2021): Was ist und wozu Nanoethik?
19. Hoet, P. et al. (2004): Nanoparticle – known and unknown health risks. In: Journal of Nanobiotechnology 2 (1), pp. 12–27.
20. Interpharma (2008): FQA Medikamente, Herstellung; available under: htts.//interpharma.ch/de/1718.asp
21. Kreuter, J. (2004): Influence of the Surface Properties on Nanoparticle-Mediated Transport of Drugs to the Brain. In: Journal of Nanoscience and Nanotechnology, Vol. 4, Nr. 5, Okt. 2004, pp. 484–488.
22. Marcato, P. D. / Durán, N. (2008): New Aspects on Nanopharmaceutical Delivery Systems. In: Journal of Nanoscience and Nanotehnology 8, pp. 1–14.
23. Moradi, M. (2005), zitiert nach: Hullmann, A. (2006): The economic development of nanotechnology – An indicator based analysis.
24. NCI 2008: National Cancer Institute (2008): Definition Soft Tissue.
25. Nordmann, A. (2013): Nanotechnologie. In: Handbuch Technikethik, ed. By Grunwald, A, et al., Stuttgart (Germany), pp. 338-342.
26. Sayes, C. M., et al. (2004): The Differential Cytotoxicity of Water-Soluble Fullerenes. In: NANOLETTERS, Vol. 4, No. 10, pp. 1881-1887.
27. Spektrum der Wissenschaft (2022): Kritiker überschätzen die Risiken extrem. Interview with Silke Stertz. April 2022, pp. 48-52.
28. Thiem, J. (2022): Kleiner Pieks mit großer Wirkung. In: zukunft Medizin, 2022, p. 14.
29. Tiefenauer, L. (2004): Nanotechnologie in der Medizin. In: Technikfolgenabschätzung – Theorie und Praxis Nr. 2, 13. , Juni 2004, pp. 52–57.
30. Torchilin, V. P., et al. (2003): Immunomicelles: Targeted pharmaceutical carriers for poorly soluble drugs. In: PNAS, Vol. 100, Nr.10, pp. 6039–6044.
31. UNESCO(1996): Vorläufiger Entwurf einer Allgemeinen Erklärung zum Menschlichen Genom und zu den Menschenrechten, Paris.
32. WHO – World Health Organization (2008): Cancer; available under:  http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html
33. Woodrow Wilson Center (2007): Nano Frontiers. On the Horizons of Medicine and Healthcare. In: Issue 1, May 2007.
34. Yan, L., et al. (2007): The Latent Toxic Effects of Carbon Nanotube Serving As Biomedicine. In: Bioinformatics and Biomedical Engineering, 2007. The 1st International Conference on ICBBE 2007, pp. 342–345.